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Todo comienza cuando Ashitaka vence a un Tatarigami, un demonio que destruye todo a su paso. Nuestro héroe recibe una maldición durante el combate y tendrá que ir a la aldea de la que provenía el Tatarigami para encontrar la cura. En el transcurso se verá envuelto en una disputa entre los dioses del bosque y Eboshi, una ambiciosa mujer, pero lo más importante es que conocerá a la Princesa Mononoke, una chica que fue criada por un dios lobo.
La película es una crítica muy clara a la explotación de los recursos naturales y también retrata una alternativa para resolver el problema. La valentía y la determinación son las características que hacen que los personajes nos den una lección sobre cómo manejar los problemas de la vida.